Однократное введение антибиотика, как метод современной терапии болезней свиней

Войцех Корчински, Технический директор, Vetoquinol-Biowet Sp.z.o.o.,

Гожув-Велькопольский

Введение

Назначение антибиотиков должно приводить к скорейшему выздоровлению больных животных и быть обоснованным результатами бактериологического посева и антибиотикограммы, проводимых на ферме, по крайней мере, 2 раза в год. Разумное использование антибиотиков должно снижать риск развития устойчивости к ним, учитывать состояние стада и стремиться применять антибиотики пролонгированного действия только по необходимости. Очень важно представлять период ожидания после применения антибиотиков, чтобы ткани леченных животных не содержали  их остатков, или уровень максимально допустимых остаточных доз был ниже. 

Новая концепция терапии, основанная на «однократном введении антибиотика короткого действия» SISAAB (Single Injection Short Acting AntiBiotic) появилась в ветеринарной медицине после презентации на Европейском Форуме в Марселе в 2009 году. Она заключается в быстрой диагностике и введении однократной «ударной» дозы антибиотика - 16% марбофлоксацин (Форцил для свиней) с фармакокинетическими (PK) и фармакодинамическими (PD) параметрами, гарантирующими высокую клиническую эффективность и доказанную высокую чувствительность целевых патогенов.

В медицине аналогичная терапевтическая концепция была разработана в 1985-1990 годах в больнице «Millard Fillmore Gates» в Нью-Йорке, где пациентам с пневмонией назначали в различных дозах и по разным схемах ципрофлоксацин, оценивая эрадикацию бактерий  и время выздоровления пациента.

Фармакокинетические и фармакодинамические основы концепции SISAAB

Фторхинолоны – это бактерицидные антибиотики, спектр действия которых больше смещается в сторону грамотрицательных, чем грамположительных бактерий. Результат их действия зависит от дозы, в отличие, от макролидов или других бактерицидных антибиотиков, например, группы бета-лактамов, у которых результат действия зависит, главным образом, времени, когда концентрация лекарственного средства превышает минимальную ингибирующую концентрацию (MIC90) для данной бактерии. Главный показатель эффективности, определяющий эффективность действия фторхинолонов – это соотношение (неноминальное значение) 24-часовой биодоступности, рассчитанное на основании соотношения площади под кривой (англ. area under the curve - AUC) по сравнению с MIC90 для данного патогена. Значения >125 указывают на эффективное бактерицидное действие и клиническую эффективность, в то же время значение >250 также гарантирует эрадикацию бактерий. Второй одобренный для фторхинолонов, но также и для аминогликозидов, показатель клинической эффективности представляет собой соотношение максимальной концентрации в плазме (Cmax) по сравнению с MIC90, который должен составлять 8-10.

Механизм действия марбофлоксацина

Механизм действия марбофлоксацина заключается в ингибировании ДНК-гиразы, что делает невозможным деление бактериальной клетки. В некоторых случаях заражения грамотрицательными бактериями  (например, E. coli), это приводит к филаментации бактерий (удлинения клеток и расположения их в виде цепочек), что препятствует стремительному высвобождению эндотоксинов из бактериальных клеток.

Концепция SISAAB ограничивает развитие бактериальной резистентности

Короткое и эффективнее действие марбофлоксацина и быстрое выведение из организма (около 24 ч) не позволяет слишком долго бактериям контактировать с антибиотиком, исключает возможность селекции устойчивых клеток и мутаций, так как его концентрация только в течение короткого периода времени находится между значением, снижающим риск мутации (от англ. MPC – mutant prevention concentration) и минимальной ингибирующей концентрацией-MIC (Рис. 2). В этом контексте, введение антибиотика по концепции SISAAB имеет преимущество перед многократным введением, каждые 24-48 часов антибиотика умеренно долго действующего или пролонгированного, потому что время преселекции мутаций значительно короче (Рис. 2).

Данные о чувствительности бактерий к марбофлоксацину выделенных от крупного рогатого скота и свиней отслеживаются постоянно и известно, что она сохраняется на высоком уровне. Как и в случае всех бактериальных заболеваний, для терапевтического эффекта важно своевременное (раннее) начало терапии, когда количество патогенных бактерий еще остается на относительно низком уровне.

Концентрация выше значений MPC гарантирует эффективное бактерицидное действие в отношении всех чувствительных бактерий. Как правило, считается, что шанс на мутацию и развитие резистентности у бактерий появляется только тогда, когда концентрация антибиотика не выше MPC и ниже MIC50.

Рис.1. Сравнение разных схем введения антибиотиков и возможность развития бактериальной резистентности.

Различия между фторхинолонами и макролидами при однократной инъекции

С точки зрения разумного использования антибиотиков, снижение риска появления резистентности у бактерий, фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (PD) параметров фторхинолоны и макролиды имеют определенные различия. В первую очередь, метафилактическое применение макролидных антибиотиков подразумевает их попадание и не больным животным. Максимальная концентрация препарата в легких достигается за несколько часов и сохраняется в течение нескольких дней выше концентрации для комплекса бактериальных патогенов дыхательного синдрома (Porcine Respiratory Disease Complex – PRDC), то есть, когда  T>MIC. Но в тоже время, не известно поддерживается ли такая концентрация антибиотика в здоровой  или/и воспаленной  ткани in vivo (23,24). В научных исследованиях это значение определяется гомогенацией легочной ткани и определение концентрации антибиотиков в гомогенатах.

Применение концепции SISAAB в лечении  свиней

В настоящее время концепция SISAAB касается, прежде всего, заболеваний дыхательных путей, диспепсических расстройств у поросят и синдрома ММА (mastitis-metritis agalactiae). У свиней параметры PK/PD лучше, чем у крупного рогатого скота - максимальная концентрация в плазме (Cmax) 6,3 мкг/мл, а время достижения этой концентрации марбофлоксацина (Tmax) - 57 минут, что подчеркивает быструю абсорбцию препарата. О высокой биодоступности (91,5%) и эффективности препарата свидетельствует также высокое значение поля под кривой, которое для свиней на откорме составляет 115 мкг/мл/ч.

 Указанные характеристики связаны с тем, что у свиней только 10% марбофлоксацина связывается с белками плазмы, поэтому дозировка 16% марбофлоксацина (Форцил) составляет 8, а не 10 мг/кг массы тела, как для крупного рогатого скота.

Лечение заболеваний дыхательной системы

Марбофлоксацин в виде 2% раствора зарегистрирован для лечения КРБС (комплекс респираторных болезней свиней), вызванного чувствительными штаммами Pasteurella multocida, Арр и Mycoplasma hyopneumoniae. Чувствительность к марбофлоксацину этих патогенов и Haemophilus parasuis представлены на рис. 2.

Рис. 2. Данные бактериальной чувствительности, полученные в рамках эпидемиологического мониторинга в 1998-2009 гг. Количество исследуемых штаммов и распределение значения минимальной ингибирующей концентрации MIC.

Pasteurella multocida играет важную роль в КРБС, как патоген, усугубляющий воспалительные изменения в легких, особенно при вирусной коинфекции, например, при РРСС (репродуктивно-респираторный синдром) или гриппе. В ходе регистрационных исследований изучалась эффективность концепции SISAAB в отношении Pasteurella multocida MIC=0,06 мкг/мл in vitro, с известным числом бактерий и дозой антибиотика. Выраженный бактерицидный эффект наблюдался уже через 1 ч, меньше, чем 0,01% бактерий сохранило жизнеспособность. При этом не наблюдалось появления устойчивых штаммов и индукции резистентности.

При лечении плевропневмонии, вызванной App, важным является тот факт, что 16% марбофлоксацин обеспечивает высокую концентрацию в миндалинах, в которых находится возбудитель (15,16). Поэтому, особенно в острых клинических случаях заболевания, 16% марбофлоксацин представляется эффективным вариантом лечения. Важно, что в дыхательной системе эффективная концентрации появляется в жидкости, покрывающей альвеолы (epithelial lining fluid - ELF), где чаще всего находятся патогены. Вторая важная составляющая - это концентрация антибиотика внутри клеток, например, в альвеолярных макрофагах (AM) и полиморфноядерных нейтрофилах (ПМН). По сути, высокие концентрации антибиотика  в крови обусловливает его хорошее проникновение в ELF. Это также зависит от степени связывания препарата с белками плазмы (свободная фракция антибиотика), липофильности и объема распределения, а также пассивной диффузии. Примерами антибиотиков, которые плохо проходят в ELF (концентрация ниже, чем в плазме крови) являются бета-лактамы, аминогликозиды и гликопептиды.

Марбофлоксацин легко концентрируется в альвеолярных макрофагах и повышает их фагоцитарную активность. Это важно при лечении Арр, так как в обычных условиях ее возбудитель почти не разрушается в альвеолярных макрофагах. Важной особенностью терапии Арр, помимо высокой чувствительности возбудителя к марбофлоксацину и энрофлоксацину (MIC90=0,06 мкг/мл) является способность антибиотика проникать в миндалины, являющиеся местом локализации патогена при хронической инфекции. Причем в терапевтической дозе 8 мг/кг м.т. его концентрация в миндалинах примерно в 100 раз превосходит значение MIC90 (28).

Помимо применения при острых клинических вспышках Арр, существует интересный вариант использования 16% марбофлоксацина при оздоровлении стад от Арр.

Диспепсические расстройства у поросят

Еще одним приложением концепции SISAAB являются диспепсические расстройства у поросят, вызванные патогенными штаммами E. coli. В кооперативных международных исследованиях однократная инъекция 16% марбофлоксацина позволяла получать эффективность лечения более 72% и что особенно важно, повышала прирост массы тела (м.т.) поросят по сравнению с контрольной группой которой делали 3 инъекции данофлоксацина (258 г против 231 г). Аналогично, коэффициент рецидива диареи был ниже в группе, получавшей марбофлоксацин Форцил для свиней (3,3 против 13%).

В другом исследовании изучалось влияние 16% марбофлоксацина при различных схемах введения (4 мг/кг м.т. 1-2 раза, 8 и 10 мг/кг м.т. однократно), на возникновение симптомов диареи, общее состояние здоровья поросят и характер воспалительного процесса в желудочно-кишечном тракте при экспериментальном заражении E. coli K88. Доза марбофлоксацина Форцил для свиней 8 мг/кг м.т. была так же эффективна, как доза 10 мг/кг м.т., улучшая общее состояние животных и прекращая диарею на 4-й день с начала терапии. Патологические изменения в желудочно-кишечном тракте (наличие фибрина, экхимозы в слизистой оболочке кишечника, увеличенные брызжеечные лимфатические узлы) были значительно меньше при возрастающей дозе марбофлоксацина. Эффект дозозависимости касался также привесов массы тела и конверсии корма.

Концепция SISAAB в лечении MMA

Причины возникновения синдрома ММА (coliform mastistis) у свиноматок многогранны, все чаще, кроме таких факторов, как размер помета, количества лактаций, возраста свиноматки и. т. п. много зависит от способа управления стадом, с акцентом на качество и технику кормления. Основные патогены выделяемые при ММА: Escherichia coli, Staphyloccus spp., Streptococcus spp., Citrobacter spp, Enterobacter spp и Klebsiella. Распределение чувствительности штаммов E. coli к 16% марбофлоксацину представлено на Рис. 4.

Рис. 3. Распределение MIC 16% марбофлоксацина в отношении штаммов E. coli, изолированных при ММА.

В основе клинической эффективности Форцил для свиней в терапии ММА лежат параметры PK/PD, гарантирующие быстрое достижение высокой терапевтической концентрации в ткани матки; которая остается все время выше, чем в плазме крови (Рис. 4). Так же, 16% марбофлоксацин быстро, через несколько минут, попадает в молоко, сохраняя там высокие концентрации, превышающие MIC для E. Coli. Это обеспечивает не только выздоровление свиноматки, но и защищает поросят от падежа который приносит основные экономические потери.

60% разовой дозы Форцил для свиней выходится из организма почти в неизмененном виде с мочой, достигая там больших концентраций, чем в плазме крови и в матке. Поэтому, концепция SISAAB может применяться при инфекциях мочевыводящих путей, вызванных бактериями, чувствительными к марбофлоксацину.

Рис. 4. Концентрация 16% марбофлоксацина в плазме крови (синяя линия) и тканях матки (красная линия) у свиноматок.

Выводы

Использование концепции SISAAB, позволяет достичь быстрого и эффективного терапевтического эффекта при 9 дневном периоде ожидания. Важно, что SISAAB позволяет разумно и ответственно использовать антибиотики, снижает их суточное потребление (ADD – average daily dose) (4), что соответствует современным рекомендациям по этому вопросу для ветеринарии и медицины.

Forcul
Наверх